超临界流体萃取技术及应用
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【概要描述】超临界流体萃取分离过程的原理是利用超临界流体的溶解能力与其密度的关系,即利用压力和温度对超临界流体溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下,将超临界流体与待分离的物质接触,使其有选择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。当然,对应各压力范围所得到的萃取物不可能是单一的,但可以控制条件得到比例的混合成分,然后借助减压、升温的方法使超临界流体变成普通气体,被萃取物质则完全或基本析出,从
超临界流体萃取技术及应用
【概要描述】超临界流体萃取分离过程的原理是利用超临界流体的溶解能力与其密度的关系,即利用压力和温度对超临界流体溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下,将超临界流体与待分离的物质接触,使其有选择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。当然,对应各压力范围所得到的萃取物不可能是单一的,但可以控制条件得到比例的混合成分,然后借助减压、升温的方法使超临界流体变成普通气体,被萃取物质则完全或基本析出,从
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1、超临界流体萃取技术原理
超临界流体萃取分离过程的原理是利用超临界流体的溶解能力与其密度的关系,即利用压力和温度对超临界流体溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下,将超临界流体与待分离的物质接触,使其有选择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。当然,对应各压力范围所得到的萃取物不可能是单一的,但可以控制条件得到比例的混合成分,然后借助减压、升温的方法使超临界流体变成普通气体,被萃取物质则完全或基本析出,从而达到分离提纯的目的,所以超临界流体萃取过程是由萃取和分离组合而成的。
萃取装置
超临界萃取装置可以分为两种类型,一是研究分析型,主要应用于小量物质的分析,或为生产提供数据。二是制备生产型,主要是应用于批量或大量生产。
超临界萃取装置从功能上大体可分为八部分:萃取剂供应系统,低温系统、高压系统、萃取系统、分离系统、改性剂供应系统、循环系统和计算机控制系统。具体包括二氧化碳注入泵、萃取器、分离器、压缩机、二氧化碳储罐、冷水机等设备。由于萃取过程在高压下进行,所以对设备以及整个管路系统的耐压性能要求较高,生产过程实现微机自动监控,可以大大提高系统的安全可靠性,并降低运行成本。
2.超临界流体萃取的特点
超临界流体萃取与化学法萃取相比有以下突出的优点:
(1)可以在接近室温(35-40℃)及CO2气体笼罩下进行提取,有效地防止了热敏性物质的氧化和逸散。因此,在萃取物中保持着药用植物的全部成分,而且能把高沸点,低挥发度、易热解的物质在其沸点温度以下萃取出来;
(2)使用SFE是干净的提取方法,由于全过程不用有机溶剂,因此萃取物绝无残留溶媒,同时也防止了提取过程对人体的毒害和对环境的污染;
(3)萃取和分离合二为一,当饱含溶解物的CO2-SCF流经分离器时,由于压力下降使得CO2与萃取物迅速成为两相(气液分离)而立即分开,不仅萃取效率高而且能耗较少,节约成本;
(4)CO2是一种不活泼的气体,萃取过程不发生化学反应,且属于不燃性气体,无味、无臭、无毒,故安全性好.
3. 超临界萃取技术的应用
如上所述,SFE是一种发展很快、应用面很广的实用新技术,从20世纪50年代起已开始进入实验阶段,70年代以来在食品工业中应用日趋广泛,80年代更广泛应用于香料的提取,90年代后则开始运用于 从药用植物中提取药用有效成分的提取等。
3.1 SFE-CO2技术的主要应用范围
3.1.1 食品工业
植物油脂(大豆油、蓖麻油、棕油、可可脂、玉米油、米糠油、小麦胚芽油等)的提取;动物油脂(鱼油、肝油、各种水产油)的提取;食品原料(米、面、禽蛋)的脱脂;脂质混合物(甘油酯、脂肪酸、卵磷脂等)的分离与精制;油脂的脱色和脱臭;超临界状态下借助酶进行交换;植物色素和香味成分的提取;咖啡、红茶脱除咖啡因;啤酒花的提取;软饮料的制造;发酵酒精的浓缩。
3.1.2 医药、化妆品
鱼油中的高级脂肪酸(EPA、DHA、脱氢抗坏血酸等)的提取;植物或菌体中高级脂肪酸(γ-亚麻酸等)的提取,药效成分(生物碱、黄酮、脂溶性维生素、甙等)的提取;香料成分(动物香料、植物香料等)的提取;化妆品原料(美肤效果剂、表面活性剂、脂肪酸酯等)的提取;烟草脱除尼古丁。
3.1.3 化学工业
石油残渣油的脱沥;原油的回收、润滑油的再生;烃的分离、煤液化油的提取;含有难分解物质的废液的处理;用超临界流体色谱仪进行分析和分离。
3.2 SFE-CO2技术在医药工业中的应用
医药行业是SFE技术应用广泛和活跃的领域,下面分4个方面重点介绍国内外的应用情况
3.2.1 SFE-CO2技术在生物活性物质和药物提取中的应用
EPA和DHA:Lucien等报道,采用SFE-CO2技术提取、浓缩沙丁鱼油中的EPA和DHA,可使EPA和 DHA分别从原先的17%、12%提高到58%和67%。宋启煌等研究了SFE-CO2从扁藻中提取EPA和DHA,得出萃取工艺: 萃取压力为30MPa、萃取温度为40℃、CO2耗量250ml/g,乙酸乙酯的添加量为扁藻重的70%,EPA和DHA的萃取率分别 为91.3%、87.4%,为综合利用海藻资源开辟了新的途径。 磷脂:Emanuele和Maria用SFE-CO2从干蛋黄中提取蛋黄磷酯,在CO2流量为1.06g/ml,压力为517bar,温度在40℃下,100克样品中可提取67克蛋黄磷脂。与传统溶剂法相比,纯度和提取率提高,产品色泽好。吕维忠等用SFE-CO2萃取大豆磷脂的研究表明:温度是主要影响因素,并得出萃取工艺:压力为340MPa,温度在50℃,时间为6h,萃取率为40.56%,磷脂丙酮不 溶物含量大 于98%。Luigi等发现,以乙醇为夹带剂,在70℃、68.9MPa和流量0.97g/ml的条件下,用SFE-CO2提取大豆磷脂,每克样品可得10.77mg大豆磷脂。
沙棘油:内蒙古科迪高技术产业有限公司和广州市轻工研究所共同研制的工业化装置,已在呼和浩特市试车成功,年产沙棘油可达20吨。武练增等在温度35~55℃,压力20.0~30.0MP范围内,取得了较好的实验效果,并申请了国家专利,并于1993年在北京实现工业化,建成250L×2年工业装置,填补了我国SFE-CO2技术工业化的空白。
γ-亚麻酸:尹卓容等用SFE-CO2从月见草种子和丝状真菌中提取GLA。在压力为30~35MPa,温度35℃,CO2流量为100~200L/min的条件下,萃取90min,月见草种子水分为2.4%时,回收率为86%;丝状真菌水分为3.1%时,回收率为95.7%。
β-胡萝卜素:Baysal等从西红柿糜烂废弃物中提取β-胡萝卜素,以5%的乙醇为夹带剂,在300bar,65℃和CO2流量为4Kg/h下提取率为50%。李新等分别用石油醚和SFE-CO2技术萃
取螺旋藻中的β-胡萝卜素,结果表明:SFE-CO2技术具有效率高、速度快、工艺简单、产品色味正等优点。在温度为50℃、压力30MPa下萃取2h,β-胡萝卜素收率为94%。Vega等以胡萝卜压饼为原料,用10%乙醇为夹带剂,在压力为7.6MPa,温度为70℃下得出提取率为99.51%的好成绩。
厚朴酚及和厚朴酚:杨素荣等在1000L×2 SFE-CO2萃取装置上进行工业化试验研究,这是见诸报刊的国内目前工业化装置。获得的萃取条件为:萃取压力5MPa,萃取温度35~40℃,物料粒度40目,萃取时间6h。在此条件下从厚朴中萃取厚朴酚及和厚朴酚,萃取率达90%以上,萃取物中厚朴酚及和厚朴酚总含量达60%左右,品质好,无溶剂残留。
银杏黄酮和银杏内酯:邓启焕等在500ml及10L萃取釜中,以一种特殊的醇类物质为夹带剂,在压力20MPa,温度40℃,银杏叶粒度为5目,萃取时间90min,CO2流量15L为萃取条件。此法的萃取率达3.4%, 比溶剂法的1%高出2倍;流程短,萃取批操作时间为2h,比溶剂法(24h)缩短11倍,提高了工作效率;银杏叶有效成分的质量(银杏黄酮含量为28%,银杏内酯的含量为7.2%),均高于国际现行公认的质量标准;不存在有机溶剂残留和重金属残留。
青蒿素:葛发欢等以0.1L、5L及25L、200L的萃取装置上进行从黄花蒿中提取青蒿素的工艺研究,最终确定萃取条件为:萃取压力18MPa、分离Ⅰ压力14MPa、分离Ⅱ压力为6MPa;萃取温度40℃,分离Ⅰ温度为60℃、分离Ⅱ温度为50℃;萃取时间为5h;CO2流量为10~20Kg/h。Kg,平均提取率较旧工艺(汽油法)提高了1.9倍,总制造成本每Kg青蒿素降低447元,全流程提取时间由120h缩短为20h。
3.2.2 超临界流体技术在手性药物合成中的应用
酶的稳定性和活性是影响酶催化反应的重要因素。Nakanurak等发现酶在SFE-CO2中处理24h后,催化活性基本 保持不变。固定化的脂肪酶的稳定性与己烷中相似,活力损失很小。刘艳等将超临界酶催化反应用于手性化合物合成和拆分。如用米赫毛霉脂肪酶作催化剂,以布洛芬和丙醇为底物进行合成和拆分,得到S-型异丁苯丙酸丙酯占90%以上。通过操纵超临界条件可以控制产物的立体选择性。
3.2.3 超临界流体技术在药剂学中的应用
超临界流体结晶技术是根据物质在超临界流体中的溶解度对温度和压力敏感的特性制备超细颗粒,其中气体抗溶剂过程(GAS)常用于生物活性物质的加工。GAS过程是指在高压条件下溶解的CO2使有机 溶剂膨胀,内聚能显著降低、溶解能力减小,使已溶解的物质形成结晶或无定型沉淀的过程。例如将CO2和胰岛素二甲亚砜溶液经一特制喷嘴,从顶部进入沉淀器,二者在高压下混合后流出沉淀器,胰岛素结晶就聚集在底部的过滤器上。控制温度(25~35℃),压力(8.62MPa),料液浓度(5~15mg/ml),CO2流速(94ml/min),进料速度(0.3ml/min),1h内可得到2~4μm胰岛素微细颗粒25mg。GAS过程还可制备β-胡萝卜素和乙酰苯胺结晶(10μm以下的占90%)。
SFE-CO2技术制备微粒
SFE-CO2技术制备微粒正成为人们日益感兴趣的课题。特别在制药业,这一技术在各方面得到了应用。如提高溶解性差的分子的生物利用度,设计缓释剂型,开发对人体的损害较少的非肠道给药方式(如肺部给药和透皮吸收系统)。其中,复杂的挑战涉及那些有治疗作用的蛋白质。传输这些生物大分子是相当困难的,因为它们不溶,且体内的半衰期很短。超临界流体的快速膨胀(RESS)是将产品的超临界流体溶液喷雾到一个低压容器内,这一过程只有当产品在SCF(CO2)中的溶解度不太低(≥10-3Kg/kg)的情况下才有商业应用的可能。这使得这一过程只限用于非极性或低极性的化合物,如洛伐他汀。超临界抗溶(SAS)技术适用于多数能在强有机溶剂中溶解的分子。近来,该技术在制备用于肺部给药的极细药物微粒方面的进展为新型材料的工程化带来了美好的前景。纳米级微粒或微米级微粒,或者是由纳米级微粒构成的空心球室,提高了水溶性差的药物的生物利用度,且使嵌在辅料中的药物微球具有缓释的物性。由超临界溶液或混悬液产生微粒(PGSS)是将预处理产品内的压缩气体或超临界流体溶液(可以是液体,也可以是固体浆)减压至一低压容器内,从而得到极细的微粒。SCF技术在微囊化方面的应用是非常有希望的。蛋白质在温和条件下就可以被微囊化,既不变性也不失活。乳糖酶就是一例。不过,还有待于用其它的蛋白质和生物大分子进行验证。利用超临界溶液的快速膨胀、超临界抗溶、由超临界溶液或混悬液产生微粒也可进行微囊化,改变温度、压力等条件后可获得脂质体或将载体沉积。
3.2.4 超临界流体技术在药物分析中的应用
将SCF用于色谱技术称超临界流体色谱(SFC),兼有GC高速度、高效和HPLC强选择性、高分离效能,且省时、用量少、成本低、条件易于控制、不污染样品等,适用于难挥发、易热解高分子物质的快速分析。SFC与MS等联用,为分析热不稳定及高分子化合物提供了重要手段。马熙中等用超临界毛细管色谱成功地分离了可的松和氢化可的松、地塞米松和培他米松、番木鳖碱和辛可宁、阿司匹林和非那西汀;崔兆杰等用超临界薄层色谱分析了咖啡、姜粉、胡椒粉、蛇麻草、大麻等;原永芳等用超临界傅立叶变换红外光谱分析了脂肪酸酯和抗氧化剂, 用超临界核磁共振谱分析了咖啡豆中的咖啡因等。
总之,SCF技术在制药业除了用于从植物中提取活性物质外,应用越来越广泛,许多有前途的应用正在开发之中。
4 SFE技术前景展望
4.1 目前国际上SFE技术的研究和应用正方兴未艾,德国、日本和美国已处于领先地位,在医药、化工、食品、轻工、环保等方面研究成果不断问世,工业化的大型SFE设备有5000L~10000L的规模, 日本已成功研制出超临界色谱分析仪。目前国际上超临界流体萃取的研究重点已有所转移,为得到纯度较高 的高附加值产品,对超临界流体逆流萃取和分馏萃取的研究越来越多;超临界条件下的反应的研究成为重点, 特别是超临界水和超临界二氧化碳条件下的各类反应,更为人们所重视;超临界流体技术应用的领域更为广泛。 除了产物的提取、有机合成外还有环境保护、材料加工、油漆印染、生物技术和医学等;有关超临界流体 技术的基础理论研究得到加强。国际上的这些动向值得我们关注。
4.2 我国从20世纪70年代末80年代初即开展了对超临界流体技术的研究,国家对此项技术的研究给予 了较大的支持。初步统计,到1999年国家自然科学基金委员会已资助20多项基础研究课题,资助金额达100多万元。“八五”期间国家科技攻关又专门立项支持超临界流体萃取的应用与工程研究,总经费达数百万元,加上各部委、各省市的配套资金,估计达数千万元。据不完全统计, 目前我国已建成100L以上的超临界萃取装置200多台套,规模达到5000L,生产的产品已有沙棘油、小麦胚芽油、 卵磷脂、辣椒红色素、青蒿素等。25L以下的中小型装置有320台套左右,几乎每个省区市都有。毋庸置疑,我国在SFE 技术的基础和应用研究方面已取得了令人鼓舞的成果。但与世界先进水平相比,我们的研究数量和设备数量不算少, 但设备质量不高,测量手段较为落后,研究的深度和广度都有相当大的差距,低水平重复现象较为严重。
可持续发展是人类社会发展的新模式,也是世界各国的基本国策之一。为实现社会的可持续发展,不对环境造成污染, 不对后代造成危害,21世纪的化学工业、医药工业等必须通过调整自身的产业结构和产品结构,研究开发清洁化生产和 绿色工业的新工艺和新技术。SFE技术就是近30年来迅速发展起来的这样一种新技术。我们应当从这个战略高度来认识SFE技术研究和推广应用的重要性,制定研究规划,加大投入,加强对该技术的基础和应用研究,使它真正用于工业化生产, 造福于人类,造福于社会。
4.3 SFE技术对于中药产业化形势及应用新技术的意义
中药为我国传统医药,用中药防病治病在我国具有悠久的历史。由于化学药品的毒副作用逐渐被人们所认识及合成一个新药又需巨大的投资,西医西药对威胁人类健康的常见病、疑难病的治疗药物还远远不能满足临床的需要,因此,范围内掀起了中医中药热。面对科学技术,特别是医药工业的迅猛发展,国际间医药学术交流活动的日益频繁以及药品市场竞争越来越激烈,实现中药现代化,与国际接轨,已成为中医药工作者的共识。改革开放到党的十五大,我国明确了中药发展的战略方向和思路,提出"科教兴业"的战略主体目标,中药的发展迈进了一大步。中药生产中的大桶煮提、大锅蒸熬及匾、勺、缸类生产器具当家的状况大为改善,进而出现不锈钢多功能提取罐、外循环蒸发、多效蒸发器,流化干燥器等设备,中成药的剂型也有较大的发展,由丸、散、膏、丹剂为主发展成为具有颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液及少量粉针等剂型。中药产值比1979年翻了五番,约占医药工业产值的30%以上。然而,我国现阶段创制的中成药还难以在国外注册、合法销售与使用。从目前药物的贸易额来看,中国仅占1%左右,与药物主产国的地位极不相称。其原因主要是产业现代工程技术水平不高,制备工艺和剂型现代化方面还很落后;生产过程的许多方面缺乏科学的、严格的工艺操作参数,不仅导致了消耗高、效率低,而且还出现有效成分损失、疗效不稳定、剂量大服用不方便、产品外观颜色差、内在质量不稳定;同时还出现缺少系统的量化指标,大多数产品缺乏疗效基本一致的内在质量标准;许多复方制剂还难以搞清楚其作用的物质基础。"丸、散、膏、丹,神仙难辨"的状况尚未根本改变。要改变这种现状,让西方医药界接受中药,增强中药在国际市场上的竞争地位,主要途径是,以中药理论为指导,采用先进的技术,实现中药现代化。中药产品现代化的重点可简单地用8个字来描述,即"有效、量小、安全、可控"。实际上,它涉及范围十分广泛,要解决的问题比较复杂,但首先关键的问题就是要提取分离工艺、制剂工艺现代化,质量控制标准化、规范化。为此,许多医药专家多次提出要采用超临界流体技术、分子蒸馏技术、膜分离技术、冷冻干燥技术、微波辐射诱导萃取技术、缓控释制剂技术、各种先进的色谱、光谱分析等先进技术,进行中药研究开发及产业化。在国家有关部门的主持下,1998年3月底,来自全国及香港20多个单位的60多位专家学者聚集厦门大学,探讨了中药现代化问题,特别是中药复杂体系中重大科学基础问题,超临界流体技术、分子蒸馏技术、液质联用等同时也被提出来。
超临界CO2萃取技术、分子蒸馏技术、超重力场技术是目前国际上较新的三大提取分离技术、采用这些技术对中药进行提取分离纯化,对实现中药现代化具有重要意义。
1、 超临界CO2流体萃取技术在中药现代化中应用的优越性
用超临界CO2萃取技术进行中药研究开发及产业化,和中药传统方法相比,具有许多的优点。
1.1 萃取能力强,提取率高。用超临界CO2提取中药有效成分,在工艺条件下,能将要提取的成分几乎完全提取,从而大大提高产品收率和资源的利用率。同时,随着超临界CO2萃取技术的不断进步,全氟聚醚碳酸铵(PFPE)的应用,把超临界CO2萃取扩展到水溶液体系,使得难以提取的强极性化合物如蛋白质等的超临界CO2提取已成为可能。
1.2 萃取能力的大小取决于流体的密度,取决于温度和压力,改变其中之一或同时改变,都可改变溶解度,可以有选择地进行中药中多种物质的分离,从而可减小杂质使中药有效成分高度富集。便于减小剂量和质量控制,产品外观大为改善。
1.3 超临界CO2临界温度低,操作温度低,能较完好地保存中药有效成分不被破坏,不发生次生化。因此,特别适合那些对热敏感性强、容易氧化分解破坏的成分的提取。
1.4 提取时间快、生产周期短。超临界CO2提取(动态)循环一开始,分离便开始进行。一般提取10分钟便有成分分离析出,2-4小时左右便可完全提取。同时,它不需浓缩步骤,即使加入夹带剂,也可通过分离功能除去或只是简单浓缩。
1.5 超临界CO2提取,操作参数容易控制,因此,有效成分及产品质量稳定。
1.6 超临界CO2还可直接从单方或复方中药中提取不同部位或直接提取浸膏进行药理筛选,开发新药,大大提高新药筛选速度。同时,可以提取许多传统法提不出来的物质,且较易从中药中发现新成分,从而发现新的药理药性,开发新药。
1.7 超临界CO2还具有抗氧化、灭菌作用,有利于保证和提高产品质量。
1.8 超临界流体萃取应用于分析或与GC、IR、MS、LC等联用成为一种高效的分析手段。将其用于中药质量分析,能客观地反映中药中有效成分的真实含量。
1.9 经药理、临床证明,超临界CO2提取中药,不仅工艺上优越,质量稳定且标准容易控制,其药理、临床效果能够保证。
1.10 超临界CO2萃取工艺,流程简单,操作方便,节省劳动力和大量有机溶剂,减小三废污染,这无疑为中药现代化提供了一种高新的提取、分离、制备及浓缩新方法。
SFE与中药有效成分或中间原料的提取,这一方面主要是指那些已具备质量标准的单体或有效部位的提取,往往本身就是产品,只要达到标准,便可进入市场。这是SFE技术应用于该领域中的较为容易进行的一个方面。
超临界流体萃取法从黄花中提取青蒿素(Artemisinin)的新工艺。青蒿素来自菊科植物黄花蒿(Artemisia annua)的一种倍半萜内酯类成分,是我国得到国际承认的抗疟新药。然而本应属于中国的东西,中国仅占国际市场份额的0.5%。传统的汽油法存在收率低、成本高、存在易燃易爆等危险,用SFE工艺,从0.1升、5升设备小试到25升、50升设备中试放大,一直到200升设备的工业化生产证明,超临界CO2萃取工艺可用于青蒿素的生产,青蒿素产品符合中国药品标准。超临界CO2萃取工艺比传统法(如汽油法)优越,产品收率提高1.9倍,生产周期缩短约100小时,成本降低447/Kg,可节省大量的有机溶剂汽油,避免易燃易爆的危险,减少三废污染,大大简化生产工艺。该新工艺已取得发明专利证书。在召开的中国青蒿素成果产业化发展战略研讨会上,已初步决定推广这种新工艺,以达到占国际市场份额的3-5%的目标。
贯叶连翘提取物的超临界CO2萃取 贯叶连翘提取物是目前国际流行的十大植物提取物之一,主要用于治疗忧郁症。提取物是用贯叶连翘药材经水煮或醇提、浓缩、干燥而得。采用超临界CO2萃取工艺,达到出口标准,比传统工艺优越。
SFE与中药化学成分的研究,这里主要是指超临界CO2萃取分离技术应用于中药有效成分的研究或中药化学成分的系统研究,即植物化学范畴。它是新药研究的基础。用超临界CO2萃取技术进行植物化学的研究,可大大简化提取分离步骤,能提取分离到一些用传统溶剂法得不到的成分,节约大量的有机溶剂。
红豆杉中紫杉烷类化学成分的研究 红豆杉中紫杉烷类成分的提取分离,传统的植物化学分离要得到单体纯品难度较大,步骤较为繁琐,原料经多次浸提浓缩后,有机溶剂多次萃取,再进行多次柱层析,此过程中,要用多种有毒的有机溶剂,如氯仿或二氯甲烷等。我们用超临界CO2萃取技术对云南红豆杉(Taxus yunnensis)的化学成分进行研究,经超临界CO2提取3小时所得粗浸膏,含杂质较少,较易分离到单体,该浸膏只需进行一次硅胶柱层析就能得到6个紫杉烷类单体和2个其它单体,UV、IR、HNMR和CNMR、MS等光谱分析和化学鉴定,它们分别为紫杉醇(taxol),taxuchin A,taxinine E,taxinine J,baccatin III,1-hydroxybaccatin I及β-谷甾醇和硬脂酸-1-甘油酯,得率较溶剂法高。
姜黄(Curcuma longa)油化学成分的研究及姜黄油提取 超临界CO2提取姜黄油,其收油率是水蒸汽的1.4倍,生产周期只是旧工艺的1/3。对所得的姜黄油进行GC/MS分离鉴定,其化学组成主要由姜黄酮等26个成分组成,其组成与水蒸汽的差不多。姜黄油的超临界CO2提取已应用于生产中。用超临界CO2进行中药挥发油或脂肪油化学成分的研究较为简单,只要1-2个小时提取油后,直接进行GC-MS-计算机联用技术分析,即可鉴定油中化学成分。在黄花蒿、当归等挥发油的研究中,SFE能提取出水蒸汽蒸馏法提取不出的成分。
SFE与名优中成药生产工艺改革及二次开发,我国现行生产的很多中成药是经长期的临床实践开发出来的。但由于生产工艺落后,存在质量不稳定、服用剂量大、外观颜色差、疗效未能充分发挥、缺乏可控的质量标准等问题,加之药效、安全性评价等原因,难以进入国际市场。采用SFE等先进技术进行工艺改革或二次开发,是实现中药现代化较为快捷的途径,是一个较为重要的方向。
复方丹参制剂中丹参提取的工艺改革 丹参酮类是从唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza)中提取的总酮类及其它成分的总称,是制备各种丹参制剂如复方丹参片,丹参酮IIA磺酸钠注射液(主要用于心脑血管病)和丹参酮胶囊(主要用于抗菌消炎)原料主要成分,其中,丹参酮IIA是药典规定用于质量控制的有效成分,各药厂的提取方法主要是乙醇热回流提取,然后浓缩成浸膏,用于各种制剂。由于提取能力差和长时间加热提取或浓缩,有效成分损失严重,往往浸膏中丹参酮IIA含量在0.15%-1%左右,再做成制剂,往往丹参酮IIA检测不出或含量太小,药典标准都难以达到,近几年国家取消不少药厂的复方丹参片制剂的生产批文,原因大多与此有关。我们用超临界CO2萃取法对此进行了工艺改革,从小试到中试直到生产证明,收率比旧工艺高,生产周期缩短,有效成分丹参酮IIA高度浓缩,含量平均≥20%,最高可达80%左右,此工艺已应用于多个药厂的复方丹参制剂(如复方丹参片)的生产,并保持了应有的临床效果。
大蒜注射液的工艺改革 大蒜注射液为临床上广泛应用的中药制剂,传统的生产工艺是水蒸汽蒸馏配制而成。用超临界CO2萃取法对此工艺进行改革,并应用于临床。结果证明,不仅工艺优越,而且还能提高疗效。SFE制剂对粘膜真菌感染性疾病,总效率提高18.42%;对深部真菌感染性疾病,总有效率提高33.34%。
柴胡注射液的工艺改革 柴胡为伞形科柴胡属植物,具解表、退热、疏肝解郁之功能。其主要有效成分为挥发油和柴胡皂甙。由于柴胡注射液有较好的退热、解表效果,国内许多制药厂家一直用水蒸汽蒸馏法提取挥发油制成柴胡注射液。近来有报道,柴胡注射液具有抗抽搐作用,且毒性低,起效时间长,可能会成为一种抗癫痫辅助药,但由于柴胡注射液中挥发油浓度低,用药剂量大。而用传统的水蒸汽蒸馏法生产存在产油率低、操作温度高、成分易损失等问题。柴胡皂甙有明显的中枢抑制作用和抗炎作用,还具有特异性阻碍胆碱酯酶和显著的利尿作用,对于柴胡皂甙的提取,由于传统工艺温度高、受热时间长,某些柴胡皂甙含量降低或损失殆尽。运用超临界CO2萃取技术对柴胡挥发油及其皂甙进行提取分离,工艺上显示了优越性。该挥发油及皂甙具有较好的解热、解表及抗癫痫药效学作用,效果强于传统工艺的。
穿心莲片的工艺改革 该品种为药典品种,销售量较大。但药典工艺是用85%乙醇提取2次,然后浓缩成浸膏,做成制剂。由于提取力差及浓缩的破坏,致使片中脱水穿心莲内酯达不到药典要求,影响疗效。采用SFE工艺,可提高有效成分的含量,降低成本,与传统工艺比具有优势。
SFE与单方中药新药的研究与开发,单味中药制剂是传统中药制剂的一部分。用SFE对单味中药进行提取工艺、药理毒理研究及新药的开发在国内仍然是一个空白。此过程中,既要考虑有效部位的提取效率,又要考虑药理毒理效果。
蛇床子有效部位的超临界CO2提取及治疗妇科炎症药效学研究 蛇床子为伞形植物蛇床(Cnidium monnieri)的果实。传统的中医主要用于妇科炎症的治疗。采用超临界CO2提取,工艺上表现出有效成分收率高,提取时间短及有效部位高度浓缩等优越性,但药效上是否保持传统中医的药用效果?为此,按照新药审批的有关要求,对蛇床子超临界CO2提取的有效部位进行抗妇科炎症的药效学研究,结果证明蛇床子用超临界CO2工艺提取有效部位进行新药开发,不仅工艺优越,质量上稳定且容易控制,而且,还能保持传统中医的治疗效果。
新复方中药超临界CO2提取及新药研究,在中药领域,用超临界CO2萃取技术对中药新复方进行提取工艺研究及新药开发也是一个空白。中药复方是传统中药的主要的部分,也是中药与国际接轨难度较大的部分。医药同行多年来进行了大胆的探索,目前在国家主管部门的主持下,组织了"中药复杂体系中重大科学问题探讨",计划对复方中药进行跨行业、多学科交叉、全方位的研究与开发,以解决中药复杂体系中重大科学问题,实现中药现代化。其中,超临界流体技术被推荐为中药复杂体系中中药产业现代化的新技术之一。用SFE技术对中药复方进行的研究证明,中药复方的研究与开发可以应用SFE新技术。
在对几味单方中药SFE研究(包括药效学)的基础上结合传统中医理论组成的一个中药复方。在用SFE技术对该复方新药进行研究过程中,我们发现:①按处方比例混合四味中药并粉碎后,投入萃取釜中,在合适的SFE参数条件下,四味中药中的有效成分均被提出(TLC、HPLC、GC等配合检测),提取效果和单味中药提取效果差不多。②复方提取时,有效部位(浸膏)收率比单味提取有所增加,如四味中药分别单独提取时,有效部位收率分别为6.96%、2.13%、2.51%、4.36%,复方提取有效部位收率达7.25%。复方浸膏收率比单味浸膏收率高,有可能是因为复方提取时,一些中药成分的提取由于互溶作用,促进其它中药成分的提取。③按照此类中药复方的传统用药和提取方法,进行了该复方的传统提取,发现此复方浸膏的收率高达9.7% ,比SFE的 7.25%高0.34倍,然而其中有效成分,比SFE提取低近40倍。说明传统复方提取杂质多,有效成分少,外观颜色差,且批与批间重复性较差,而复方的SFE提取,有效成分高度浓缩,杂质少,外观颜色较好,批间重复性较好。④药效学证明,该复方的SFE有效部位,具有传统中医所要求的药效,且复方后具有协同补充效果。该新药已基本完成了临床前研究。
SFE技术与中药质量标准,质量标准是影响中药进入国际市场的又一重要因素。采用先进、准确的分析方法进行中药质量控制有利于中药现代化。曾有报道分析型超临界CO2流体萃取技术用于药物分析具有省时、样品用量少、条件易于控制、不分解也不污染样品等优点,特别是能从复杂基体中分离、鉴定痕量组分。因此,对成分复杂的中药特别是复方中药的分析就为适用。特别值得提出的是,它应用于分析可能更为准确客观评价所要分析的有效成分的含量。如青蒿和穿心莲药材中青蒿素和脱水穿心莲内酯的含量测定,用超临界CO2提取为前处理,测出含量比经典分析方法的高。
超临界CO2萃取新技术完全可用于改造传统中药产业,和传统中药生产工艺比,具有极大优越性和市场潜力。这一领域将是超临界CO2萃取技术的主要方向。
超临界萃取技术应用于中药或药物,要从单纯的进行中间原料的提取转向于兼顾单味、复方中药新药的开发应用或对现行我国生产的各优中成药工艺改革或二次开发上,以及配合我国正在进行的中药现代化战略行动。
SFE技术应用于中药,还要加强有关基础研究和应用研究。因为中药化学成分复杂,可分为非极性、中等极性和强极性三部分,对于前二类可以在不加或加入夹带剂下提取。但对强极性化合物如蛋白质、多糖类,曾经认为用超临界CO2提不出来,随着研究的不断深入,用全氟聚醚碳酸铵(PFPE)使CO2与水形成了分散性很好的微乳液,把超临界CO2应用扩展到水溶液体系,已成功用于强极性生物大分子如蛋白质的提取,为超临界CO2提取中药中一类具有特殊活性水溶性成分提供了新方法。这一研究提示,原来认为难以提取的成分只要加强类似的应用基础研究,包括国产设备工作压力提高的研究等还是可以解决的。
加强分析型超临界流体萃取或超临界色谱在中药分析中的应用,不断改革传统经典的分析方法。
虽然SFE技术在应用过程中面临设备一次性投资较大的问题,但和传统溶剂提取法相比,由于它在生产过程中投资较小,以及具有很多优越性,因此在实现中药现代化和国际接轨的战略行动中将会发挥较大的作用。
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